Après avoir échappé à la mort, une brunette amnésique, Rita, pénètre dans un duplex de Hollywood. Le lendemain matin, elle tombe sur Betty, une comédienne optimiste venue d'Ontario. Pendant ce temps, dans un autre quartier de L.A., un tueur à gages s'emmêle dans ses contrats.
«Chaque plan de Mulholland drive est un tableau de maître, une symphonie visuelle entre Rothko et Hopper. C’est dire le grand écart absolu et permanent effectué par cette oeuvre phare qui tente tout, y réussit à chaque fois, et ne cesse de fasciner malgré des visions répétées.
Car Mulholland drive, qu’on le veuille ou non, est un film sans clés. On aura beau essayer d’en recoller les morceaux, d’en imbriquer les périodes et les situations, arrivera forcément le moment où deux pièces du puzzle ne coïncideront pas, ou mal. Le génie fourbe de Lynch atteint indubitablement des sommets avec cette oeuvre si ouverte qu’il y a de quoi en devenir fou. Des clés, des boîtes, des lampes et des téléphones, il y en a partout dans le film : mais rien n’éclaire, ne communique, n’ouvre sur une réponse quelconque.» – Thomas Messias, Écran large
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